Dapagliflozina para pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos / Dapagliflozin for patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) in need of a second intensification of treatment and high risk to develop cardiovascular disease (CVD) or with CVD already established and aged between 40-64 years

INTRODUÇÃO: O diabete melito (DM) corresponde a um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia decorrente de deficiência na produção ou na ação de insulina, resistência à insulina ou ambos, sendo o DM tipo 2 (DM2), o mais frequente. Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), oculares, renais e neurológicas, resultando em aumento do uso de recursos e perfil de morbimortalidade desfavorável. Em 2021, a International Diabetes Federation estimou que 15,7 milhões de brasileiros tivessem diagnóstico de DM2. O controle bem sucedido do DM2 envolve uma série de desafios, incluindo o uso concomitante de medicamentos que afetam o processo de homeostase da glicose e a resposta à terapia antidiabética, além de potencialmente aumentar o risco de eventos adversos relacionados ao uso desses medicamentos. O PCDT do DM2 preconiza que o tratamento medicamentoso se inicie com metformina. Caso o controle glicêmico não seja atingido com a dose máxima tolerada, deve-se intensificar o tratamento com a introdução de uma sulfonilureia. Para pacientes com idade maior ou igual a 65 anos, com DCV estabelecida e que não atingiram controle glicêmico com terapia dupla, o PCDT recomenda intensificar o tratamento com dapagliflozina. Entretanto, para pacientes com DM2 e fatores de risco cardiovasculares ou DCV estabelecida, não há outra opção de tratamento medicamentoso oral, de modo que o PCDT recomenda a introdução de insulina. TECNOLOGIA: Dapagliflozina (Forxiga®). PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com diabete melito tipo 2 que não apresentam controle adequado da glicemia apesar do uso de metformina + sulfonilureia quando comparado às opções orais atualmente disponíveis no SUS e placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a seleção da evidência clínica, foi conduzida uma revisão sistemática nas bases Medline via PubMed e Embase para identificar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais e revisões sistemáticas que avaliassem dapagliflozina para o tratamento de DM2 em indivíduos com DCV estabelecida ou fatores de risco cardiovasculares. Um total de sete estudos atenderam aos critérios de elegibilidade, sendo seis ECR que compararam dapagliflozina + cuidado padrão vs. placebo + cuidado padrão e uma coorte retrospectiva que comparou a intensificação com dapagliflozina vs. outros antidiabéticos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): : O demandante apresentou uma análise de custo efetividade comparando a adição de dapagliflozina ao esquema atual otimizado de tratamento à não adição do medicamento por meio de modelo de microssimulação. O modelo teve horizonte temporal de 40 anos, com ciclos de seis meses. Foram considerados custos de aquisição de medicamento, de acompanhamento, de tratamento, complicações e eventos adversos. Como desfechos clínicos, foram consideradas alterações de hemoglobina glicada, pressão arterial, redução de peso e alteração da função renal, bem como a ocorrência de eventos cardiovasculares e eventos adversos. Neste modelo, a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 4.674,15/ ano de vida ajustado por qualidade (QALY) ganho a uma taxa de desconto de 3,5% e de R$ 17.818,38/QALY ganho a uma taxa de desconto de 5%. Na análise de sensibilidade, a dapagliflozina teve probabilidade de ser custo-efetiva em 93,3% e 78,10% das simulações com taxas de desconto de, respectivamente, 3,5% e 5%. Já na análise de sensibilidade determinística, os principais parâmetros que influenciaram no modelo foram idade (taxa de desconto de 3,5%), taxa de desconto e custo de eventos (taxa de desconto de 3,5% e 5%). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A população elegível da AIO apresentada pelo demandante foi estimada com base na demanda epidemiológica (em média 342.085 usuários/ano). Além dos custos de aquisição do tratamento, foram incluídos custos de complicações do DM2 e de eventos adversos relacionados ao tratamento. Considerando a taxa de difusão do caso base (40% a 90%), o impacto orçamentário incremental em cinco anos da incorporação de dapagliflozina (adicional ao tratamento padrão) foi de R$ 462.160.721,79. No cenário alternativo, e que se considerou uma taxa de difusão lenta, de 20% a 70%, o impacto incremental em cinco anos foi de cerca de 334,4 milhões de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível é proveniente de seis ECR e um estudo observacional e sugere que dapagliflozina combinada a tratamento padrão seja superior ao tratamento padrão isolado para melhoras em fatores de risco cardiovasculares, promovendo redução significativa de hemoglobina glicada (qualidade moderada), redução de peso corporal (qualidade moderada) e redução de pressão arterial sistólica (qualidade alta), além de resultar em redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional). Não foram observadas diferenças entre os grupos no que diz respeito a redução de eventos cardiovasculares maiores ou mortalidade por todas as causas (qualidade moderada). Quanto aos desfechos de segurança, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à frequência de hipoglicemia (qualidade baixa), hipoglicemia grave (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional) ou infecção do trato urinário (qualidade baixa). Entretanto, maior proporção de pacientes que utilizaram dapagliflozina apresentaram infecção genital (qualidade baixa) e descontinuaram tratamento por eventos adversos (qualidade moderada). Por sua vez, no grupo placebo a frequência de eventos adversos graves foi superior em relação ao grupo dapagliflozina (qualidade moderada). Na análise econômica, observou-se que dapagliflozina comparada ao placebo resultaria em RCEI de R$ 4.674,15/ QALY ganho, e o impacto orçamentário incremental em cinco anos seria de 334,4 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a deliberação foram discutidos aspectos referentes ao comparador utilizado, em que foi questionada possível resultados quando comparado comparação com insulina, embora não haja estudos avaliando essa comparação para a população de interesse; eficácia da dapagliflozina para além do controle glicêmico; e a escolha do desfecho de saúde utilizado na análise de custo-efetividade. Após votação, por maioria simples, o Plenário decidiu encaminhar a matéria para consulta pública com recomendação preliminar favorável a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver DCV ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública de no 088 ficou disponível no período de 06/12/2022 a 26/12/2022. Foram recebidas 570 contribuições, sendo 361 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. Foram feitos comentários a respeito da eficácia/ efetividade da dapagliflozina para a população para o qual o uso está sendo solicitados. De modo geral, comentou-se que os benefícios reportados nos estudos são observados também na prática clínica. Outro ponto bastante comentado foi a respeito da potencial economia de recursos com a redução de internações e do tratamento de complicações do DM2 decorrentes de um controle inadequado da doença. Diferentes contribuições também comentaram o alto custo do medicamento, tornando o tratamento inviável para pacientes de baixa renda. Diferentes sociedades médicas e associações de coletivos de pacientes se posicionaram a favor da ampliação de uso. Não foram enviadas evidências adicionais que pudessem ser incorporadas ao relatório, mas o demandante apresentou esclarecimentos aos questionamentos feitos durante a apreciação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Comitê de Medicamentos na 116a Reunião Ordinária, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco cardiovascular ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 799/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2 (DM2) em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, publicada no Diário Oficial da União nº 09, seção 1, página 65, em 5 de abril de 2023.

Liraglutida 3 mg para o tratamento de pacientes com obesidade e IMC acima de 35 kg/m², pré-diabetes e alto risco de doença cardiovascular / Liraglutide 3 mg for the treatment of patients with obesity and BMI above 35 kg/m², pre-diabetes and high risk of cardiovascular disease

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma doença multifatorial altamente hereditária que representa um grande impacto na saúde humana. Ela pode ser definida como o acúmulo anormal ou excessivo de gordura, de forma regionalizada, generalizada ou ambas, que apresenta risco à saúde. Um índice de massa corporal (IMC) acima de 30 é considerado como obesidade, a qual pode ser classificada como leve (grau I; IMC ≥ 30 kg/m2 ), moderada (grau II; IMC ≥ 35 kg/m2 ) e grave (grau III; IMC ≥ 40 kg/m2 ). Dentre os fatores fisiológicos associados à obesidade, o Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) se apresenta como um peptídeo chave, tendo como principais funções estimular a secreção de insulina dependente de glicose, reduzir o esvaziamento gástrico, melhorar a sensibilidade das células pancreáticas, inibir a liberação de glucagon e controlar a sensação de saciedade pela supressão da ingestão de alimentos e ingestão calórica. A liraglutida é um análogo do GLP-1 e apresenta homologia de 97% em relação à sequência de aminoácidos do GLP-1 huma

Panels des maladies cardiovasculaires héréditaires par séquençage de nouvelle génération: rapport d'évaluation sur le rapatriement d'analyses réalisées hors Québec / Rapport d'évaluation sur le rapatriement d'analyses réalisées hors Québec

VALIDITÉ ET UTILITÉ CLINIQUE: Le choix des gènes de l'offre provinciale de diagnostic moléculaire des maladies cardiovasculaires héréditaires a été effectué en s'appuyant notamment sur la littérature scientifique et sur des ressources largement reconnues telles que PanelApp (Genomics England, Royaume-Uni) et ClinGen (National Institutes of Health, États-Unis). Sur la base des données locales préliminaires, le rendement diagnostique des analyses proposées serait d'environ 14 % pour les arythmies et de 22 % pour les cardiomyopathies héréditaires. Les données pour les aortopathies n'étaient pas disponibles au moment de la rédaction de ce rapport. Outre la confirmation d'une étiologie génétique, l'identification d'un variant pathologique ou probablement pathologique permet d'évaluer le pronostic, de cibler le dépistage familial et d'adapter la prise en charge médicale des patients concernés. Chez les personnes atteintes de cardiomyopathie et d'arythmie importantes ou à risque connu d'arythmie, un défibrillateur automatique implantable peut être envisagé. Quinze documents publiés par des sociétés savantes ont permis d'étayer l'utilité clinique de ces analyses moléculaires. On retient que les panels de gènes ou le séquençage de l'exome entier jouent un rôle important dans le diagnostic, la gestion et la surveillance des maladies cardiovasculaires héréditaires. Ce type d'analyse a notamment fait l'objet de recommandations favorables de remboursement public en Australie, en France et au Royaume-Uni. Néanmoins, certaines suggestions relatives aux critères cliniques, aux libellés employés dans les algorithmes et à l'exhaustivité des analyses pour certaines conditions cardiovasculaires ont été proposées par les experts consultés. Par ailleurs, certains experts sont d'avis qu'il serait pertinent d'envisager l'ajout des gènes précédemment identifiés comme potentiellement associés à une condition cardiovasculaire héréditaire par les laboratoires externes, et ce, pour assurer une offre de service adaptée aux besoins des populations locales. Lors des consultations, des préoccupations d'ordre plus générique et non spécifiquement applicables aux panels des maladies cardiovasculaires ont également été relevées. Certaines de ces préoccupations font référence aux processus de demande d'analyses et à la validation de leur pertinence, à la formation des prescripteurs, aux modalités de transmission des rapports, à l'accès au dossier médical du patient, à l'absence de politiques claires sur la gestion et la divulgation des variants de signification incertaine, à la réanalyse de ceux-ci et à la diffusion des rapports modifiés. ANALYSE ÉCONOMIQUE DEUX: rapports d'évaluation des technologies en santé dont les conclusions quant à l'analyse de l'efficience semblent transférables au contexte québécois ont été repérés. Selon les auteurs, les panels d'arythmies héréditaires et de cardiomyopathies par SNG seraient efficients par rapport aux soins usuels, mais ils soulignent le niveau d'incertitude important de ces résultats. En ce qui concerne l'analyse d'impact budgétaire, selon les hypothèses retenues, le rapatriement de l'ensemble des analyses moléculaires par SNG pour le diagnostic des maladies cardiovasculaires héréditaires pourrait générer des économies de près de 1,2 M$ sur trois ans afin de servir les patients de l'ensemble du Québec. Ces économies pourraient varier de près de 750 000 $ à 1,8 M$. CONCLUSION: Le présent rapport est fondé sur une revue rapide de la littérature scientifique et grise de même que sur la perspective d'experts. Il vise à outiller le MSSS dans sa décision de rapatrier les panels de gènes destinés au diagnostic moléculaire des maladies cardiovasculaires héréditaires. Dans le cadre du présent exercice, aucun enjeu important n'a été relevé, et l'information recueillie soutient la pertinence de rapatrier ces analyses. Toutefois, certaines préoccupations liées aux besoins des populations locales et à l'organisation des services entourant la réalisation de ces analyses au Québec ont été mises en lumière et devraient être explorées pour assurer une implantation optimale. Les conclusions sur les économies potentielles annoncées suggèrent également la prudence.

BACKGROUND AND MANDATE: Requests for authorization of medical laboratory services that are not available in Québec are mainly for high-throughput simultaneous sequencing of multiple genes using the socalled next-generation approach. The province's laboratories have the technology and expertise to perform these tests. With a view to achieving economies of scale and promoting more judicious use of these services, the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) has undertaken to quickly repatriate several tests performed using nextgeneration sequencing (NGS), under the governance of the Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM). The rollout of this vast project undoubtedly entails opportunities and risks with respect to the overall offer of service and requires reflection in this regard. At the MSSS's request, the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) is conducting a rapid assessment of the relevance of, the issues surrounding and, when appropriate, the optimal implementation mechanisms for the repatriation of these tests, from the overall perspective of Québec's healthcare system. The present report deals specifically with NGS gene panels for the molecular diagnosis of hereditary cardiovascular diseases: cardiomyopathies, arrythmias and aortopathies. METHOD: The process included a rapid review of the scientific and grey literature regarding the clinical and economic aspects, a budget impact analysis, and consultations with Québec experts. Only documents containing synthesis data or recommendations concerning the use of an NGS test to diagnose hereditary cardiovascular diseases were retained. INESSS set up an advisory committee, whose members were invited to express their views on the different issues associated with the repatriation of the proposed tests. The final findings are based on the triangulation of the scientific data, the positions of the main learned societies consulted, and the contextual data and experiential knowledge gathered. CLINICAL CONTEXTS AND PROPOSED TESTS: Cardiovascular diseases are a very heterogeneous group of disorders that can be acquired or inherited. The hereditary forms include the familial cardiomyopathies, arrhythmias and aortopathies. The mode of transmission and penetrance vary according to the phenotypic group and the gene involved. Therefore, to identify or confirm the genetic etiology of a hereditary cardiovascular disease (genotype/phenotype correlation), the requester is proposing the rollout of an offer of service that includes 17 virtual panels of genes associated with the different phenotypic groups of hereditary arrhythmias, cardiomyopathies and aortopathies. These panels will be analyzed using the sequencing data on 445 genes, of which a maximum of 97 will be reported on in the context of the current knowledge. VALIDITY AND CLINICAL UTILITY: The genes for the provincial offer of molecular diagnosis of hereditary cardiovascular diseases were chosen mainly on the basis of the scientific literature and widely recognized resources, such as PanelApp (Genomics England, UK) and ClinGen (National Institutes of Health, USA). Based on preliminary local data, the diagnostic performance of the proposed tests is approximately 14% for hereditary arrhythmias and 22% for hereditary cardiomyopathies. Data for the aortopathies were not available at the time of writing. In addition to confirming a genetic etiology, identifying a pathological or likely pathological variant enables one to assess the prognosis, target family screening and tailor the medical management of the patients concerned. In individuals with significant cardiomyopathy or arrhythmia or at known risk of arrhythmia, an implantable automatic defibrillator might be considered. Fifteen learned society publications support the clinical utility of these molecular tests. It is recognized that gene panels and whole-exome sequencing play an important role in the diagnosis, management and monitoring of hereditary cardiovascular diseases. This type of testing has, in fact, received favourable public coverage recommendations in Australia, France and the United Kingdom. Implementation considerations The experts consulted and the literature agree that genetic testing should be prioritized on the basis of a combination of clinical presentation and family history information. In this regard, to support the rollout of this offer of service and the optimal use of these tests, a clinical algorithm is presented. A prior medical genetics or cardiogenetics consultation is recommended in order to assess the presence of clinical and paraclinical criteria and guide the choice of molecular tests accordingly. Given that this service is already offered to patients at the Institut de cardiologie de Montréal and that procedures for sending specimens outside Québec are used for patients at other institutions, an impact on their continuum of care or a significant increase in demand is not anticipated. In light of the consultations held, the offer of service appears to be generally in line with the needs. Nevertheless, certain suggestions regarding the clinical criteria, the wording used in the algorithms, and the thoroughness of the testing for certain cardiovascular conditions were offered by the experts consulted. In addition, some experts felt that it would be useful to consider adding genes previously identified as being potentially associated with a hereditary cardiovascular condition by outside laboratories, in order to ensure an offer of service tailored to the needs of the local populations. Also, concerns of a more generic nature that do not specifically pertain to cardiovascular disease panels were raised during the consultations. Some of these concerns were about the procedures for ordering tests, the validation of their appropriateness, the training of prescribers, reporting procedures, access to the patient's medical records, the lack of clear policies on the management and disclosure of variants of uncertain significance, retesting for these variants, and the dissemination of modified reports. ECONOMIC ANALYSIS: Two health technology assessment reports were identified whose conclusions regarding the cost-effectiveness analysis seem to be transferable to the Québec context. According to their authors, hereditary arrhythmia and cardiomyopathy NGS panels are more costeffective than the usual care, but they mention the significant level of uncertainty in these results. As for the budget impact analysis, depending on the assumptions made, repatriating all of the NGS molecular tests for the diagnosis of hereditary cardiovascular diseases could generate savings of close to $1.2 million over 3 years for serving patients throughout Québec. These savings could range from around $750,000 to $1.8 million. CONCLUSION: This report is based on a rapid review of the scientific and grey literature and on the expert perspective. It is intended to assist the MSSS in its decision to repatriate the gene panels for the molecular diagnosis of hereditary cardiovascular diseases. In this exercise, no major issues were identified, and the information gathered supports the appropriateness of repatriating these tests. However, certain concerns pertaining to the needs of local populations and the organization of the services surrounding the execution of these tests in Québec were raised and should be explored to ensure optimal implementation. Also, the conclusions regarding the stated potential savings should be viewed with caution.

Prévention d'événements cardiovasculaires et innocuité des inhibiteurs du SGLT2 comparativement aux inhibiteurs de la DPP-4 en contexte réel chez les personnes atteintes de diabète de type 2 / Prevention of cardiovascular events and safety of SGLT2 inhibitors compared to DPP-4 inhibitors in a real-world setting in patients with type 2 diabetes

INTRODUCTION: Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux. Des essais comparatifs à répartition aléatoire ont indiqué qu'ils réduisaient le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (ECM) chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Plusieurs avis de sécurité entourant leur utilisation ont été émis, concernant notamment un risque accru d'infection sévère des voies urinaires, d'acidocétose diabétique et d'amputation des membres inférieurs. Toutefois, le risque d'événements cardiovasculaires ainsi que l'innocuité associés à leur utilisation dans un contexte de vie réelle demeurent incertains. MÉTHODOLOGIE: Une étude de cohorte rétrospective multicentrique a été menée à l'aide des bases de données médico-administratives provenant de sept provinces canadiennes et de la base de données cliniques du Clinical Practice Research Datalink du Royaume-Uni. L'utilisation des trois nouvelles classes de médicaments antidiabétiques, soit les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), les inhibiteurs du SGLT2 et les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), a été décrite pour les nouveaux utilisateurs entre 2016 et 2018. Une approche méthodologique incluant à la fois les nouveaux utilisateurs incidents et les nouveaux utilisateurs prévalents a permis de comparer les inhibiteurs du SGLT2 aux inhibiteurs de la DPP-4 quant au risque d'événements cardiovasculaires ainsi qu'à l'innocuité associés à leur utilisation. Les utilisateurs du SGLT2 ont été appariés à des utilisateurs de DPP-4 sur la base du score de propension le plus proche et selon un niveau comparable de traitement du diabète. Le critère d'évaluation principal était un ECM, défini comme un critère composite de l'infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'un décès d'origine cardiovasculaire. Les critères secondaires comprenaient chacun des critères individuels des ECM en plus de la mortalité toutes causes confondues et d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les critères secondaires visant à évaluer l'innocuité étaient l'urosepsie, l'acidocétose diabétique et l'amputation des membres inférieurs. Une cohorte a été créée pour l'ensemble des critères d'évaluation cardiovasculaire ainsi que pour chacun des trois critères d'évaluation portant sur l'innocuité. L'incidence de la gangrène de Fournier a également été évaluée de manière descriptive. Un modèle à risques proportionnels de Cox a été utilisé pour estimer les rapports de risques instantanés (RRI) ajustés et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % comparant l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2 à celle des inhibiteurs de la DPP-4 selon une approche dite « telle que traitée dans la réalité ¼. Les analyses ont été réalisées pour chaque critère et dans chacune des régions participantes. Les résultats des sept provinces canadiennes et ceux provenant du Royaume-Uni ont ensuite été regroupés à l'aide d'une méta-analyse utilisant un modèle à effets aléatoires. RÉSULTATS: Entre le 1er janvier 2016 et le 30 juin 2018, un total de 2 175 815 utilisateurs de médicaments antidiabétiques ont été identifiés, dont 166 722 nouveaux utilisateurs d'un inhibiteur du SGLT2 et 194 070 nouveaux utilisateurs d'un inhibiteur de la DPP-4. Parmi les utilisateurs de SGLT2, 36,0 % ont amorcé un traitement avec l'empagliflozine, 33,4 % avec la dapagliflozine et 30,6 % avec la canagliflozine. La proportion de nouveaux utilisateurs de DPP-4 ou de SGLT2 était généralement similaire entre les régions. Certaines variations dans les caractéristiques des nouveaux utilisateurs ont été observées entre les trois classes d'antidiabétiques et entre les régions à l'étude. Au total, 209 867 nouveaux utilisateurs de SGLT2 ont été appariés à 209 867 utilisateurs de DPP-4. Une diminution du risque d'ECM a été observée chez les personnes recevant un inhibiteur du SGLT2 comparativement à celles recevant un inhibiteur de la DPP-4 (RRI : 0,76; IC à 95 % : 0,69-0,84). Une diminution du risque a également été observée pour la mortalité toutes causes confondues (RRI : 0,60; IC à 95 % : 0,54-0,67) et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RRI : 0,43; IC à 95 % : 0,37-0,51). Des résultats comparables ont été observés pour chacun des critères individuels des ECM. Une diminution du risque d'urosepsie a été observée chez les personnes recevant un inhibiteur du SGLT2 par rapport à celles recevant un inhibiteur de la DPP-4 (RRI : 0,58; IC à 95 % : 0,42-0,80). Le taux d'incidence brut de la gangrène de Fournier était similaire chez les utilisateurs de SGLT2 et de DPP-4 (0,08 contre 0,14 par 1 000 personnesannées). L'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 était également associée à un risque accru d'acidocétose diabétique comparativement à l'utilisation d'un inhibiteur de la DPP-4 (RRI : 2,85; IC à 95 % : 1,99-4,08). Aucune différence n'a cependant été observée pour le risque d'amputation des membres inférieurs entre ces deux classes de médicaments (RRI : 0,88; IC à 95 % : 0,71-1,09). CONCLUSIONS: Dans cette large étude de cohorte rétrospective multicentrique, l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 est associée à une diminution du risque d'ECM comparativement à l'utilisation d'un inhibiteur de la DPP-4 chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Des résultats comparables ont été observés pour les critères individuels des ECM, la mortalité toutes causes confondues et l'insuffisance cardiaque. L'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 est également associée à une diminution du risque d'urosepsie, mais à une augmentation du risque d'acidocétose diabétique. Aucune différence significative n'a été observée entre les utilisateurs de SGLT2 et de DPP-4 concernant l'amputation des membres inférieurs.

INTRODUCTION: Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are a novel class of oral antidiabetics. Randomized controlled trials have shown that they reduce the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with type 2 diabetes. A number of safety advisories concerning their use have been issued, specifically with regard to an increased risk of severe urinary tract infection, diabetic ketoacidosis and lower extremity amputation. However, the risk of cardiovascular events and the safety associated with the use of these inhibitors in a real-world setting remain uncertain. METHODOLOGY: A multicentre retrospective cohort study was conducted using medical administrative databases from seven Canadian provinces and the UK Clinical Practice Research Datalink clinical database. The use of the three novel classes of antidiabetic drugs, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, SGLT2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists, is described for new users between 2016 and 2018. A methodological approach including both incident and prevalent new users was used to compare SGLT2 inhibitors with DPP-4 inhibitors in terms of the risk of cardiovascular events and the safety associated with their use. SGLT2 users were matched to DPP-4 users based on the nearest propensity score and a comparable level of diabetes treatment. The primary endpoint was MACE, defined as a composite of myocardial infarction, ischemic stroke, or cardiovascular death. The secondary endpoints included each of the individual MACE endpoints in addition to all-cause mortality and hospitalization for heart failure. The secondary endpoints for evaluating safety were urosepsis, diabetic ketoacidosis, and lower extremity amputation. A cohort was created for all the cardiovascular endpoints and for each of the three safety endpoints. The incidence of Fournier's gangrene was evaluated descriptively. A Cox proportional risk model was used to estimate the adjusted hazard ratios (aHRs) and their 95% confidence intervals (CIs) comparing the use of SGLT2 inhibitors with that of DPP-4 inhibitors using an as-treated approach. Analyses were performed for each endpoint and for each of the participating jurisdictions. The results from the seven Canadian provinces and those from the United Kingdom were then pooled using random-effects meta-analysis. RESULTS: A total of 2,175,815 antidiabetic users were identified for the period from January 1, 2016 to June 30, 2018, including 166,722 new SGLT2 inhibitor users and 194,070 new DPP-4 inhibitor users. Among SGLT2 users, 36.0% initiated treatment with empagliflozin, 33.4% with dapagliflozin and 30.6% with canagliflozin. The proportions of new DPP-4 and new SGLT2 users were generally similar across the jurisdictions. Certain differences in the new users' characteristics were observed between the three classes of antidiabetics na between the jurisdictions involved. In all, 209,867 new SGLT2 users were matched to 209,867 DPP-4 users. A decrease in the risk of MACE was observed in the patients receiving an SGLT2 inhibitor compared with those receiving a DPP-4 inhibitor (HR: 0.76; 95% CI: 0.69-0.84). A decreased risk was also observed for all-cause mortality (HR: 0.60; 95% CI: 0.54-0.67) and hospitalizations for heart failure (HR: 0.43; 95% CI: 0.37- 0.51). Comparable results were obtained for each of the individual MACE endpoints. A decreased risk of urosepsis was observed in patients receiving an SGLT2 inhibitor compared to those receiving a DPP-4 inhibitor (HR: 0.58; 95% CI: 0.42-0.80). The crude incidence rate of Fournier's gangrene was similar in the SGLT2 and DPP-4 users (0.08 versus 0.14 per 1,000 person-years). Additionally, the use of an SGLT2 inhibitor was associated with an increased risk of diabetic ketoacidosis compared to the use of a DPP4 inhibitor (HR: 2.85; 95% CI: 1.99-4.08). However, no difference between these two classes of drugs was observed for the risk of lower extremity amputation (HR: 0.88; 95% CI: 0.71-1.09). CONCLUSIONS: In this large, multicentre retrospective cohort study, the use of an SGLT2 inhibitor was associated with a decreased risk of MACE relative to the use of a DPP-4 inhibitor in patients with type 2 diabetes. Comparable results were observed for the individual MACE endpoints, all-cause mortality, and heart failure. The use of an SGLT2 inhibitor was also associated with a decreased risk of urosepsis but an increased risk of diabetic ketoacidosis. No significant differences were found between the SGLT2 users and DPP-4 users in terms of lower extremity amputations.

Comorbilidades como factores de riesgo para mortalidad por COVID-19 / Comorbilidades como factores de riesgo de mortalidad por COVID-19

INTRODUCCIÓN: Aproximadamente cuatro meses han transcurrido desde que se reportaron los primeros casos de enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-2019) y al día de hoy (22 de abril) la Organización Mundial de la Salud (OMS) reporta 2 471 136 casos confirmados y 169 006 muertes a nivel global. En el Perú, la sala situacional del Ministerio de Salud (22 de abril) reporta 19 250 casos confirmados, 62.3% de los cuales son del sexo masculino y un total de 530 fallecidos. Lamentablemente, se espera que estas cifras sigan creciendo en todo el mundo. La información publicada hasta el momento, en su mayoría proveniente de China, revela que los casos más severos y con mayor tasa de letalidad se reportan en personas del sexo masculino, adultos mayores y personas con presencia de comorbilidades. Esta situación es similar a lo reportado en otras infecciones virales respiratorias como la causada por el virus H1N1, en la que las personas con obesidad y con enfermedades crónicas pre-existentes mostraron mayor probabilidad de desarrollar síndrome de distrés respiratorio agudo que conllevaba a falla orgánica múltiple y muerte. La evidencia de que el sexo masculino y la presencia de comorbilidades son factores de riesgo para mortalidad por COVID-19 está aún aumento. Los reportes de COVID-19 se actualizan constantemente y la información revelada sirve para entender mejor el comportamiento de la enfermedad y en base a ello plantear estrategias de prevención y contención. Por ello, el objetivo de esta revisión rápida es evaluar y presentar la evidencia disponible sobre el sexo y la presencia de comorbilidades en los casos fatales por COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática de estudios publicados hasta el 02 de abril y disponibles en PubMed y MedRxiv. Se incluyó artículos que reportaban información clínica y la prevalencia de enfermedades crónicas no transmisibles en casos letales por COVID-19. Se incluyó reportes de casos, estudios de caso-control, cohortes y revisiones sistemáticas, se limitó la búsqueda solo a publicaciones en inglés. Se excluyó noticias, editoriales, cartas al editor, comentarios, modelamientos matemáticos y casos que reportaban letalidad en menores de 18 años. RESULTADOS: Luego de verificar los criterios de elegibilidad, se incluyeron 17 artículos de los cuales 13 se consideraron para meta-análisis. El total de participantes incluidos en los estudios suman 27 264, los casos letales suman en total 1037 que representa una prevalencia agrupada [Pr(a)] = 12 % (95% IC: 8% - 16%), la edad promedio de los casos fatales es de 69.2 años. La mayoría de los estudios corresponden a reporte de China, 2 provienen de Corea y 1 de ellos de Italia. Los estudios reportan tener diseños principalmente de reportes de casos retrospectivos y cohortes retrospectivas, se identificó, además un estudio transversal y dos revisiones sistemáticas en la base de datos MedRxiv. Para la evaluación de la calidad, los reportes de casos y cohortes retrospectivas se trataron como "Estudios de Serie de Casos", en ninguno de los estudios se puede determinar si el tiempo de seguimiento fue el adecuado y los estudios reportados en Corea e Italia no cumplen con al menos un criterio de evaluación La calidad del estudio transversal y las revisiones sistemáticas es pobre. CONCLUSIÓN: La caracterización de los casos letales por COVID-19 es importante porque puede permitir mejorar las intervenciones y resultados en los pacientes infectados, sobretodo, en los que en mayor riesgo se encuentran como la población del sexo masculino y aquellos con hipertensión, enfermedades cardiovasculares y diabetes.

Profil évolutif de l'utilisation et des résultats cliniques de l'implantation valvulaire aortique par cathéter (TAVI) au Québec: évaluation en contexte réel de soins de 2013 à 2018 / Evolving portrait of the use and clinical outcomes of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) in Québec: an evaluation in the real-world context of care, 2013 TO 2018

PRINCIPAUX CONSTATS: STRUCTURE ORGANISATIONNELLE: Le nombre d'interventions TAVI réalisées au Québec a augmenté de 294 en 2013- 2014 à 526 en 2017-2018, pour atteindre 30 % de tous les remplacements valvulaires aortiques (TAVI et RVA ± PAC); Le taux d'interventions TAVI, de 49 par million d'habitants en 2017-2018, suit la moyenne canadienne, mais demeure inférieur à celui observé en Ontario et en Colombie-Britannique; Depuis 2014-2015, tous les centres pratiquant des TAVI atteignent le volume minimal annuel recommandé en 2017 de 30 interventions [INESSS, 2017a]; La moitié des cardiologues interventionnistes pratiquant des TAVI au Québec ont effectué moins de 20 interventions par année, soit le volume minimal d'opérateur actuellement recommandé [INESSS, 2017a]. CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS: Une proportion importante des patients sélectionnés pour être traités par TAVI au Québec étaient âgés de plus de 85 ans et souffraient de comorbidités importantes et de symptômes limitant significativement l'activité physique (classes III et IV de la NYHA). PROCESSUS DE SÉLECTION DES PATIENTS ET DÉLAIS D'ATTENTE: Les processus de documentation se sont améliorés, notamment en ce qui a trait à: o la documentation du score de la STS (Society of Thoracic Surgery, mesure du risque prédit de mortalité opératoire) qui s'est améliorée d'une proportion de 50 % des patients en 2013-2014 à 72 % en 2017-2018; o la documentation d'une décision thérapeutique prise par une équipe multidisciplinaire qui est passée d'une proportion de 0 % des patients en 2013-2014 à 92 % en 2017-2018; o la documentation des dates nécessaires à la mesure des délais d'attente. En 2017-2018, la date de référence et la date de la décision thérapeutique par l'équipe multidisciplinaire étaient documentées chez plus de 9 patients sur 10. Délais d'attente: Depuis 2015-2016, le délai médian d'évaluation du patient (entre la référence et la décision thérapeutique) est d'environ 60 jours et suit la médiane canadienne. Le délai médian entre la décision relative au traitement et l'intervention a diminué depuis 2015-2016 à 32 jours en 2017-2018, ce qui est en deçà de la médiane canadienne de 56 jours. PROCESSUS DE SOINS LIÉS À L'INTERVENTION TAVI: À l'échelle provinciale, l'approche TAVI par voie d'accès transfémorale est la plus fréquemment utilisée (79 % des interventions en 2017-2018); Actuellement, deux grandes catégories de valves sont utilisées au Québec chez plus de 95 % des patients, c'est-à-dire le « balloon-expandable ¼ et le « selfexpandable ¼. Toutefois, ces deux catégories de valves sont en évolution technique constante et d'autres types de valves continuent d'émerger; Au moins deux opérateurs étaient présents dans la salle d'hémodynamie ou hybride durant l'intervention dans 88 % des interventions TAVI, en 2017-2018. Dans la majorité de ces cas, au moins un chirurgien cardiaque jouait le rôle de professionnel responsable ou de soutien pour la réalisation de l'intervention. PRINCIPAUX ÉVÈNEMENTS INDÉSIRABLES ET DURÉE DU SÉJOUR: De façon générale, l'incidence d'évènements indésirables péri et post-intervention a diminué avec le temps au Québec; L'incidence de conversion urgente vers un RVA est passée de 3 % en 2013-2014 à 0,2 % en 2017-2018, et la proportion de patients ayant plus d'une valve déployée a diminué de 7 % à 1 %; La proportion des patients ayant eu un saignement majeur a diminué de 13 % en 2013-2014 à 6 % en 2017-2018 (p < 0,05), avec une diminution de la variabilité des résultats entre les six programmes TAVI. La fréquence de transfusion pendant le séjour hospitalier (avant ou après l'intervention) a également diminué de 30 % en 2013-2014 à 16 % en 2017-2018 (p < 0,05); La fréquence d'implantation d'un nouveau stimulateur cardiaque permanent s'est maintenue au fil des années au niveau provincial, représentant 17 % des cas en 2017-2018, avec une variabilité observée selon les centres et les différents types de valves; L'incidence d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) intrahospitaliers s'est maintenue entre 2,2 % et 4,4 %; La durée médiane du séjour hospitalier au centre d'interventions TAVI a diminué de 5 à 3 jours entre 2013-2014 et 2017-2018. La durée médiane pour la dernière année d'observation était de 2 jours chez les patients traités par voie transfémorale, la voie la plus fréquemment utilisée, et de 5 jours pour ceux traités par une autre voie d'accès. RÉSULTATS CLINIQUES: La proportion de patients de retour au domicile suivant le congé hospitalier a augmenté, passant de 74 % en 2013-2014 à environ 80 % en 2017-2018. Parallèlement, on observe une diminution de la proportion de patients décédés à l'établissement de l'intervention TAVI (de 6,5 % à 1,9 %), ou transférés vers un centre de soins de longue durée (de 5 % à 2 %). La proportion des patients orientés dans un autre centre hospitalier de soins de courte durée est demeurée relativement stable au fil des années (13 % en 2013-2014 et 14 % en 2017-2018). • L'incidence de mortalité à 30 jours a diminué, passant de 6,5 % en 2013-2014 à 2,7 % en 2017-2018 (p = 0,008), alors que l'incidence de mortalité à 1 an a diminué du tiers, soit de 14,6 % en 2013-2014 à 9,0 %, en 2017-2018 (p = 0,01).

MAIN FINDINGS: ORGANIZATIONAL STRUCTURE: The number of TAVIs performed in Québec increased from 294 in 2013-2014 to 526 in 2017-2018, at which time it accounted for 30% of all aortic valve replacements (TAVIs and SAVRs, with or without CABG, combined); The TAVI utilization rate of 49 per million population in 2017-2018 is similar to the Canadian average but is below that observed in Ontario and British Columbia; Since 2014-2015, all facilities performing TAVI have met the minimum annual volume of 30 procedures recommended in 2017 [INESSS, 2017a]; Half of interventional cardiologists performing TAVI in Québec carried out fewer than 20 procedures per year, which is the minimum operator volume currently recommended [INESSS, 2017a]. PATIENT CHARACTERISTICS: Many of the patients selected for treatment with TAVI in Québec were over 85 years of age and had major comorbidities and suffered symptoms that substantially limited their physical activity (NYHA classes III and IV). PATIENT SELECTION PROCESS AND WAIT TIMES: The documentation of processes has improved, particularly with regards to: documentation of the Society of Thoracic Surgery (STS) score, a measure of the predicted risk of surgical mortality, which improved from being present for 50% of patients in 2013-2014 to 72% in 2017-2018; the proportion of patients who had documentation that the treatment decision was made by a multidisciplinary team, which increased from 0% in 2013- 2014 to 92% in 2017-2018; the documentation of dates necessary for measuring wait times: in 2017- 2018, the date of referral and the date of the treatment decision by the multidisciplinary team were documented for more than 9 out of every 10 patients. WAIT TIMES: Since 2015-2016, the median time for patient assessment (from referral to treatment decision) has been maintained at approximately 60 days and is in line with the Canadian median. The median time from the treatment decision to the actual procedure has decreased since 2015-2016 to 32 days in 2017-2018, which is shorter than the Canadian median delay of 56 days. TAVI CARE PROCESSES: At the provincial level, the transfemoral access route was the most frequently used TAVI approach (in 79% of all interventions in 2017-2018); In Québec, two main categories of valves are currently used in more than 95% of patients, namely, balloon-expandable and self-expandable devices. However, these two categories of valves are in constant technical evolution, and other types of valves continue to emerge; In 2017-2018, at least two operators were present in the catheterization laboratory or hybrid room during 88% of the TAVI procedures. In most of these cases, a cardiac surgeon was either responsible for the treatment or had a supportive role. MAJOR ADVERSE EVENTS AND LENGTH OF HOSPITAL STAY: Overall, the incidence of peri- and post-procedural adverse events has decreased over time in Québec; The incidence of urgent conversion to SAVR decreased from 3% in 2013-2014 to 0.2% in 2017-2018, and the proportion of patients for whom more than one valve was deployed decreased from 7% to 1%; The frequency of implantation of a new permanent pacemaker has remained relatively unchanged over the years at the provincial level, accounting for 17% of the cases in 2017-2018, with variability being observed between the facilities and the different types of valves; The incidence of intrahospital stroke has remained between 2.2% and 4.4%; The median length of stay at TAVI centres decreased from 5 to 3 days between 2013-2014 and 2017-2018. The median length of stay in the most recent year of observation was 2 days for patients treated via the transfemoral approach (the most frequently used), and 5 days for those treated via alternative approaches. CLINICAL OUTCOMES: The proportion of patients who returned home at hospital discharge increased from 74% in 2013-2014 to approximately 80% in 2017-2018. During the same time period, there was a decrease in the proportion of patients who died at a TAVI facility (from 6.5% to 1.9%), or who were sent to a long-term care facility (from 5% to 2%). The proportion of patients transferred to another acute care hospital has remained relatively stable over the years (13% in 2013-2014 and 14% in 2017- 2018). The incidence of 30-day mortality decreased from 6.5% in 2013-2014 to 2.7% in 2017-2018 (p=0.008), while 1-year mortality decreased by a third, from 14.6% in 2013-2014 to 9.0% in 2017-2018 (p=0.01).

Ecocardiógrafo portátil para evaluación de pacientes con indicación de cirugía cardiovascular / Portable echocardiograph for evaluation of patients with indication for cardiovascular surgery

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Salud del Niño - San Borja. A. Cuadro clínico: La cirugía cardiovascular se encuentra entre las intervenciones terapéuticas para el manejo de patologías cardiovasculares. Durante la cirugía es fundamental tener herramientas de imágenes como la ecocardiografía transesofágica para poder monitorear el procedimiento y medir la función cardiaca. Es ideal que este monitoreo se haga durante la cirugía, así como en el postoperatorio para valorar el éxito del procedimiento. Convencionalmente el ecocardiógrafo cuenta con una sala especial para el procedimiento, siendo este dispositivo de gran tamaño con movilización dificultosa a otras salas. Es por esto, que en los últimos años se han desarrollado ecocardiógrafos portátiles. B. Tecnología sanitaria: El ecocardiógrafo doppler portátil es un dispositivo que utiliza el ultrasonido para el diagnóstico de condiciones cardiacas que, a diferencia del ecocardiógrafo convencional, es liviano y funciona usualmente a batería. La simplicidad de uso, la disponibilidad para uso en cualquier sala, la facilidad de transporte y el costo relativamente bajo podrían ser beneficiosos para la rápida toma de decisiones clínicas. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura del ecocardiógrafo portátil para monitoreo de pacientes con cirugía cardiovascular. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de ginecología y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas o evaluaciones económicas de la región. Se identificaron tres estudios observacionales comparativos, dos GPC, un consenso de expertos y una ETS. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto al uso del ecocardiógrafo portátil es moderada. A partir de estudios comparativos, se evidencia que la precisión diagnóstica del ecocardiógrafo portátil es alta siendo mayor del 85% siendo el ecocardiógrafo convencional el estándar de oro. Además, se evidencia que el procedimiento se realiza en menor tiempo llevando a un menor tiempo de espera para los pacientes. Las guías de práctica clínicas inidentificadas, así como un consenso de expertos, recomiendan el uso de dispositivos portátiles, mencionando según sea conveniente se debe verificar los resultados con un ecocardiógrafo convencional. Una evaluación de tecnologías sanitarias considera al ecocardiógrafo portátil de beneficio para el control de paciente con cardiopatía establecida, resaltando que el dispositivo debe ser usado por personal capacitado en el procedimiento ya que la precisión diagnóstica es operador dependiente. No se encontraron evaluaciones económicas en la región acerca de la tecnología de interés.

Eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada, con enfermedad cardiovascular establecida / Eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 sem controle, com doença cardiovascular estabelecida

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de empagliflozina 25 mg asociada a insulina y metformina, en comparación con insulina y metformina, en pacientes adultos con DM2 no controlada, con ECV establecida. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad caracterizada por una interacción compleja entre diversos genes y factores ambientales que condicionan resistencia a la insulina o una deficiencia relativa de insulina. A nivel mundial, habrían alrededor de 425 millones de personas con diabetes, estimándose que la mitad se encuentran sin diagnóstico. En el Perú, la diabetes afectaría al 7 % de la población, siendo el 96.8 % del total afectados por DM2, y sería responsable del 31.5 % de los infartos de miocardio (IMA) y el 25 % de los accidentes cerebrovasculares (ACV). El tratamiento farmacológico de la DM2 incluye a la metformina, otros antidiabéticos orales y la posibilidad del empleo de terapias en base a insulina o la adición de otro agente farmacológico al esquema terapéutico en caso de no controlar adecuadamente la glucemia. En EsSalud se dispone de agentes antidiabéticos orales y de diferentes tipos de insulina (regular [cristalina], NPH humana, lispro y glargina). A pesar de ello, existe el interés en disminuir la probabilidad de eventos cardiovasculares en pacientes que presentan DM2 y una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. Por ello, los médicos especialistas solicitan la evaluación de uso de empagliflozina asociado a insulina y metformina para pacientes con DM2 no controlada con ECV establecida, considerando que este podría ofrecer un beneficio adicional de disminución de eventos cardiovasculares. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). El transportador SGLT2 es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación, con lo cual se esperaría mejorar el control glucémico de los pacientes con DM2. Empagliflozina de 10 mg y de 25 mg ha sido aprobada para su comercialización en el 2014 por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA), como tratamiento adjunto, a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en adultos con DM2. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada, con ECV establecida. Para identificar documentos de interés, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en endocrinología. Por último, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health y en el sitio web PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York. RESULTADOS: La GPC de la ADA señala específicamente para pacientes con DM2 y ECV que se puede agregar un medicamento antihiperglucémico que haya demostrado reducir los eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad cardiovascular, incluyendo empagliflozina dentro del listado de posibles medicamentos. Para emitir esta recomendación, ADA señala al estudio EMPA-REG OUTCOME, documento descrito en el presente dictamen. Por otro lado, la GPC de SIGN no menciona a la empagliflozina dentro de las alternativas a brindar a pacientes con DM2 y ECV establecida, señalando además que no existe evidencia sólida para asegurar beneficio de algún grupo farmacológico en desenlaces cardiovasculares para pacientes con DM2. Las tres ETS identificadas evaluaron el uso de empagliflozina adicionada a la insulina en la población general de pacientes con DM2 y no en el subgrupo específico de pacientes con ECV establecida, por lo que las recomendaciones emitidas no fueron elaboradas en base a desenlaces clínicamente relevantes para este grupo de pacientes, como los eventos cardiovasculares. No obstante, se observó que tanto NICE como SMC recomiendan el uso de empagliflozina añadida a la terapia con insulina para mejorar los valores de la hemoglobina glucosilada (HbA1C). En contraste, IQWIG concluye que no existe evidencia que permita analizar la utilidad de adicionar empagliflozina a un régimen terapéutico de insulina con o sin un agente antidiabético. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta marzo 2019 en relación a la eficacia y seguridad de empagliflozina 25 mg asociada a insulina y metformina, en comparación con insulina y metformina, en pacientes adultos con DM2 no controlada y ECV establecida. En relación a la GPC de ADA se menciona que se puede adicionar un medicamento antihiperglucémico que haya demostrado reducir eventos cardiovasculares mayores o mortalidad de origen cardiovascular, incluyendo dentro de esta posibilidad a la empagliflozina. Para esta recomendación, ADA empleó los datos del estudio EMPA-REG OUTCOME, documento descrito en este dictamen. La GPC de SIGN menciona que, a la fecha de su elaboración, no existe evidencia del beneficio de algún grupo farmacológico para el tratamiento de la DM en desenlaces cardiovasculares. Las ETS de NICE y SMC encuentran beneficio en adicionar empagliflozina a regímenes terapéuticos de insulina, siendo este beneficio dado para el control glucémico de la enfermedad, no habiéndose evaluado el beneficio de adicionar empagliflozina en eventos cardiovasculares para el paciente con DM2 no controlada y ECV establecida. IQWIG menciona que no se dispuso de evidencia para analizar la utilidad de adicionar empagliflozina a un régimen terapéutico de insulina con o sin un agente antidiabético. De esta forma, se observó una discordancia entre las conclusiones elaboradas por las agencias de ETS, las que a su vez no fueron específicas para la población de interés ni evaluaron desenlaces de relevancia para la población de interés (eventos cardiovasculares). El estudio EMPA-REG OUTCOME, estudio aleatorizado, doble ciego, fase III, controlado por placebo, de no inferioridad, evaluó los beneficios de adicionar empagliflozina a la terapia con insulina y metformina en pacientes con DM2 y ECV establecida en la prevención de eventos cardiovasculares. Los resultados mostraron que empagliflozina 25 mg fue no inferior al placebo en la disminución de eventos cardiovasculares. No se encontró diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de presentar un evento cardiovascular entre ambos brazos de estudio. Sobre la mortalidad, el grupo de empagliflozina presentó menor mortalidad por cualquier causa y menor mortalidad por causa cardiovascular en comparación al grupo control, siendo este resultado de igual forma encontrado para el subgrupo de pacientes que recibía insulina como terapia de base. No se encontró diferencias en el control glucémico (HbA1C). El perfil de seguridad (visto desde los eventos adversos) fue similar para ambos grupos. Se debe precisar que el estudio EMPA-REG OUTCOME aporta evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO del presente dictamen, ya que no evaluó el uso de empagliflozina 25 mg agregado a la terapia estándar de interés (insulina con metformina), sino que evaluó su uso en combinación con diferentes tipos de terapia antidiabética, no pudiéndose determinar el número de pacientes que específicamente recibieron las terapias de interés para el presente dictamen (terapia intensiva con insulina más metformina). No obstante, la escasa evidencia a la fecha sugeriría que el empleo de empagliflozina 25 mg brindaría un beneficio en desenlaces clínicos de interés como la mortalidad por cualquier causa y por eventos cardiovasculares en pacientes en terapia con insulina para pacientes con DM2 y ECV establecida. En línea con ello, los expertos señalan que el empleo de empagliflozina, aunque no produjera un beneficio clínicamente significativo en la HBA1C en los pacientes con DM2 y ECV establecida que participaron en el estudio EMPA-REG OUTCOME, podría en la práctica disminuir la dosis de insulina a administrar, lo que generaría un beneficio adicional para el paciente con DM2 y mal control metabólico. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de empagliflozina 25 mg para pacientes con DM2 no controlada, con ECV establecida. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de la aparición de nueva e videncia que pueda surgir en el tiempo.

Empagliflozina para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida / Empagliflozin for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular disease

INTRODUÇÃO: A diabetes mellitus (DM) tipo 2 é um distúrbio metabólico crônico caracterizado pela perda progressiva da função das células ß levando à hiperglicemia. Esta condição aumenta em duas vezes o risco de morte cardiovascular, sendo esta causa responsável por 75% das mortes entre os doentes. O tratamento consiste na adoção de hábitos de vida saudáveis e/ou tratamento farmacológico; o SUS disponibiliza os seguintes medicamentos, metformina, glibenclamida, gliclazida e as insulinas regular e NPH. TECNOLOGIA: Empagliflozina (JARDIANCE®). PERGUNTA: O uso da empagliflozina é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com DM tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida quando comparado ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseada em um único ensaio clínico randomizado (ECR) fase III, multicêntrico que avaliou o uso da empagliflozina comparada ao placebo ativo em pacientes com DM tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. Os resultados apontaram benefício para os desfechos de eficácia e segurança para o grupo que utilizou o medicamento com Hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95% 0,74 ­ 0,99) para o desfecho primário combinado: mortalidade por causa cardiovascular (CV), infarto agudo de miocárdio ou acidente vascular cerebral, para o evento mortalidade CV isoladamente HR= 0,62 (IC 95% 0,49 ­ 0,77), HR= 0,68 (IC 95% 0,57 ­ 0,82) para mortalidade por todas as causas e HR= 0,65 (IC 95% 0,50 ­ 0,85) para o evento hospitalização por insuficiência cardíaca. Risco aumentado foi observado para o evento infecção genital (RR= 3,57; IC 95% 2,57 ­ 4,98). Análise de subgrupo aponta benefício para os pacientes com mais de 65 anos para os desfechos renais, o desfecho primário e hospitalização ou mortalidade CV. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-utilidade da empagliflozina como opção terapêutica para pacientes com DM tipo 2 > 65 anos e doença cardiovascular estabelecida, utilizando um modelo de simulação de eventos discretos. O estudo apontou RCEI de R$ 24.011 por QALY ou R$ 16.840 por ano de vida ganho. O modelo possui limitações, sobretudo, com relação à incerteza sobre em qual esquema terapêutico seria inserida a medicação e o seu custo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário do demandante mostrou um aporte de recurso em 5 anos entre R$ 1.141.116.710,28 e R$ 1.326.678.020,35. Entretanto, a análise possui limitações quanto à estimativa da população, aos custos do medicamento e o esquema terapêutico recomendado. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados três medicamentos potenciais para a indicação clínica: efpeglenatida, ertuglifozina e semaglutida. Entretanto, dentre os que foram registrados na Anvisa, EMA ou FDA não há indicação específica em bula para o subgrupo de pacientes com alto risco cardiovascular. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Na 69ª reunião ordinária da CONITEC, os membros do plenário deliberaram pela não incorporação ao SUS da empagliflozina para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida dada a incerteza sobre o benefício do desfecho composto e sobre a origem dos benefícios de eficácia. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 927 contribuições técnico-científicas e 1174 contribuições de experiência ou opinião, sendo 92,5% discordantes da recomendação preliminar da CONITEC. Os argumentos discordantes destacaram a eficácia nos desfechos cardiovasculares do medicamento, fundamentada no estudo EMPAREG OUTCOME. Dentre os eventos adversos destacaram-se a infecção genito-urinária e o risco de amputação de membros inferiores, constatado por estudos que avaliaram medicamentos com o mesmo efeito de classe. Agrega-se a estes dados o recente alerta emitido pela ANVISA e pelo FDA, sobre o risco de fasciíte necrosante ou gangrena de Fournier em pacientes com DM2 em tratamento com SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina). Portanto, não houve evidênciais adicionais para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 72ª reunião ordinária, no dia 8 de novembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação ao SUS da empagliflozina para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 391/2018. DECISÃO: Não incorporar a empagliflozina para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, com objetivo de prevenção de morte, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 70, publicada no DOU nº 238, seção 1, página 71, em 11 de dezembro de 2018.

Tartarato de vareniclina para tratamento adjuvante da cessação do tabagismo em pacientes adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica ou doenças cardiovasculares / Varenicline tartrate for adjunctive treatment of smoking cessation in adult patients with chronic obstructive pulmonary disease or cardiovascular disease

INTRODUÇÃO: A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é um estado patológico caracterizado por uma limitação do débito aéreo que não é totalmente reversível. A limitação ventilatória é, geralmente, progressiva e está associada a uma resposta inflamatória anómala dos pulmões à inalação de partículas ou gases nocivos. As doenças cardiovasculares (DCV) são alterações no funcionamento do sistema cardíaco, sendo este responsável por transportar oxigênio e nutrientes necessários às células para essas executarem suas tarefas. O tabagismo está associado a 1.147.037 anos potenciais de vida perdidos por morte prematura (APVP) ao ano, concentrados em infarto agudo do miocárdio (IAM) (239.456), câncer de pulmão (187.865), DPOC (177.329) e AVC (164.618). TECNOLOGIA: Champix® (tartarato de vareniclina). PERGUNTA: O uso do tartarato de vareniclina é eficaz e seguro em adultos fumantes com DCV ou DPOC, quando comparado à terapia de reposição de nicotina ou cloridrato bupropiona para o tratamento adjuvante na interrupção do tabagismo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: No estudo observacional de Melzer et al., 2016, a farmacoterapia foi dispensada a uma minoria de fumantes de alto risco admitidos para DPOC e não estava associada à cessação do tabagismo nos 6 a 12 meses. Em comparação com o adesivo de nicotina, a vareniclina estava associada a uma maior probabilidade de cessação, com diminuição da probabilidade de cessação entre os pacientes tratados com TRN de curta ação. Jimenez Ruiz e colaboradores realizaram uma revisão dos registros clínicos de fumantes com DPOC grave ou muito grave. Neste estudo, a vareniclina não difere em eficácia da bupropiona, medicamento disponibilizado no SUS. A taxa de abstinência contínua nas semanas 9-24 para TRN, bupropiona e vareniclina foram 44%, 60% e 61%, respectivamente. No entanto, a diferença entre as taxas só foi significante na comparação de vareniclina e adesivo de nicotina. O estudo EUROACTION PLUS (EA) avaliou a eficácia de um programa de cardiologia preventiva, que oferece terapia intensiva para cessar o tabagismo, além da vareniclina opcional para fumantes com risco elevado de doença cardiovascular, em comparação com os cuidados habituais na prática geral. Dentre as limitações, ressalta-se que o estudo avaliou a eficácia do programa de tratamento, portanto os resultados de efetividade apresentados não refletem a efetividade do fármaco em si. Um mínimo de 6 meses de abstinência prolongada é recomendado como medida para avaliar os ensaios de cessação do tabagismo. Os resultados foram avaliados no final de 16 semanas apenas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Como resultado da avaliação econômica, o demandante encontrou uma razão de custo-efetividade incremental que, para cada ex-fumante adicional, a vareniclina gera uma necessidade de investimento de R$ 4.156, 70. Em 24 semanas, quando compara da com a bupropiona, e, um RCEI de R$ 3.111,45, quando comparada com terapia de reposição de nicotina. Após o ajuste realizado pela Secretaria Executiva da Conitec, na população e custo dos medicamentos, a razão de custo-efetividade incremental da comparação entre vareniclina e cloridrato de bupropiona em pacientes com DPOC, aponta que, para cada ex-fumante adicional, a vareniclina gera uma necessidade de investimento de R$ 84.925,20. A RCEI da comparação terapia de reposição de nicotina em pacientes com DPOC aponta que, para cada ex-fumante adicional, a vareniclina gera uma necessidade de investimento de R$ 3.784,78. A RCEI da comparação entre tartarato de vareniclina e cloridrato de bupropiona em pacientes com DC, aponta que, para cada ex-fumante adicional, a vareniclina gera uma necessidade de investimento de R$ 2.621,15. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Ao considerar o cenário, considerando 100% dos pacientes utilizando vareniclina nos cinco anos de impacto, a análise apresentou um AIO de R$ 34 milhões no primeiro ano após a incorporação, chegando a, R$ 181,33 milhões em cinco anos. Após ajustes no modelo, o custo incremental, considerando as mesmas premissas, a AIO foi de 2,7 bilhões em cinco anos, sendo 2,5 bilhões de reais a mais do que o valor apresentado pelo demandante. CONSIDERAÇÕES: Existe incerteza quanto à opção de tratamento mais seguro para pessoas com DCV. Há evidências limitadas sobre o uso de vareniclina em fumantes com DPOC. Faltam dados de manutenção da cessação do tabagismo a longo prazo e de possíveis recaídas. Nenhum estudo randomizado comparou ainda a eficácia da vareniclina com uma combinação de TRN, que, é mais eficaz do que em monoterapia. Existem dados limitados que comparam a eficácia da vareniclina com bupropiona nessa população específica. Sintomas psiquiátricos, incluindo comportamento suicida, foram relatados com vareniclina, mas um nexo de causalidade não foi estabelecido. Eventos cardiovasculares graves foram relatados com vareniclina, mas o tamanho de qualquer risco aumentado é incerto. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A recomendação inicial da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, na 67ª reunião ordinária no dia 13 de junho de 2018, foi por unanimidade, não incorporar o tartarato de vareniclina, entendendo que, faltam evidências robustas de eficácia e segurança no tratamento do tabagismo em pacientes com DPOC ou com doenças cardiovasculares. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 62 contribuições, sendo 13 técnico-científicas e 49 contribuições de experiência ou opinião, onde 46% e 64% discordaram da recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. O principal motivo de discordância foi a necessidade de se oferecer mais uma alternativa terapêutica para tratamento do tabagismo. Equivalência terapêutica e eventos adversos foram os principais motivos para concordarem com a recomendação da Conitec. Evidências foram apresentadas e analisadas, porém ainda faltam dados demostrando superioridade da vareniclina em relação aos disponíveis no SUS. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 71ª reunião ordinária da plenária, realizada no dia 07/10/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação de vareniclina para o tratamento ddo tabagismo em indivíduos com doença cardiovascular ou Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 380/2018. DECISÃO: A Portaria nº 49, de 16 de outubro de 2017, tornou pública a decisão de não incorporar o tartarato de vareniclina para tratamento adjuvante da cessação do tabagismo em pacientes adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica ou doenças cardiovasculares, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS.

Seguridad cardiovascular de enzalutamida comparado a acetato de abiraterona en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares / Cardiovascular safety of enzalutamide compared to abiraterone acetate in adult patients with metastatic prostate cancer, castration-resistant, progressive to docetaxel-based chemotherapy and cardiovascular comorbidities

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en hombres y la cuarta causa de muerte por neoplasia en hombres a nivel mundial. En el Perú, el cáncer de próstata es la quinta causa de muerte entre todas las enfermedades en hombres y la segunda causa de muerte por cáncer en hombres (Institute for Health Metrics and Evaluation 2017) . El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) es una forma avanzada de cáncer de próstata que se caracteriza por la progresión de la enfermedad después de la castración quirúrgica u hormonal (American Cancer Society 2017) . Se estima que alrededor del 10 al 20 % de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata desarrollan enfermedad resistente a la castración, de los cuales el 84 % presenta enfermedad metastásica al momento del diagnóstico (Kirby, Hirst, and Crawford 2011) . A pesar de que una gran proporción de pacientes con CRPC metastásico (mCRPC) también presentan comorbilidades cardiovasculares, aproximadamente un 32 % (Gandaglia et al. 2015) , y que las comorbilidades cardiovasculares son la causa más común de muerte no relacionada con el cáncer de próstata (Groome et al. 2011) , a menudo estos pacientes son excluidos de los ensayos clínicos que evalúan nuevos agentes anticancerosos sistémicos. En consecuencia, existe información muy limitada con respecto a la seguridad de estos fármacos en esta población en particular, lo cual limita la posibilidad de transferir los resultados de los ensayos dentro de la práctica clínica. OBJETIVO: Evaluar la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona (AA), en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al AA, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y con comorbilidades cardiovasculares. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estúdios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Basado en una búsqueda de literatura hasta noviembre del 2017, en la presente evaluación de tecnología sanitaria no se identificaron estudios que hayan comparado la seguridad cardiovascular de enzalutamida versus AA con mCRPC progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. La evidencia indirecta proveniente de los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) de fase III, AFFIRM (enzalutamida versus placebo) y COU-AA-301 (AA/prednisona vs placebo/prednisona), sugiere que no existen diferencias estadísticamente significativas con respecto a los perfiles de seguridad de enzalutamida y AA. Es importante precisar que ambos estudios, AFFIRM y COU-AA-301, excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, hecho que puede limitar la extrapolación de los resultados a esta población en particular. De ahí que las etiquetas de enzalutamida y AA aprobadas por la EMA contienen una advertencia de uso en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Ninguna guía de práctica clínica incluida en el presente dictamen formuló una recomendación específica sobre el tratamiento de elección en pacientes con CRPC progresivo a docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes; no obstante, en la población general de pacientes con mCRPC progresivo a docetaxel, ambas guías recomendaron fuertemente el uso de enzalutamida y AA. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias recomiendan el uso de enzalutamida en forma alternativa al AA para el tratamiento de pacientes con mCRPC en el contexto post-docetaxel, independientemente de la presencia de comorbilidades cardiovasculares, ya que, a juicio de las agencias evaluadoras, enzalutamida y AA presentan perfiles de seguridad similares. En una revisión sistemática de ECAs que buscó evaluar la incidencia y riesgo de eventos adversos cardiovasculares en pacientes tratados con nuevos agentes hormonales para el mCRPC, incluyendo el AA y la enzalutamida, se concluyó que, en general, tanto la enzalutamida como el AA aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con mCRPC.  La evidencia proveniente de estudios retrospectivos sugiere que el AA parece ser seguro y bien tolerado en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Dado que la evidencia científica disponible a la actualidad es clara al mostrar que la enzalutamida y el AA tienen perfiles de seguridad similares, sin diferencias demostradas en cuanto a eventos adversos cardiovasculares totales, se concluye que la enzalutamida no ofrece un beneficio neto mayor que el AA en el tratamento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, en vista de la disponibilidad del AA, no aprueba el uso de enzalutamida en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares.

Trezor® (rosuvastatina cálcica) para prevenção de eventos cardiovasculares / Trezor® (rosuvastatin calcium) for prevention of cardiovascular events

CONTEXTO: As doenças cardiovasculares (DCV) se caracterizam por distúrbios do coração e dos vasos sanguíneos e possuem como principais causas o consumo de tabaco, inatividade física, dieta pouco saudável e uso nocivo do álcool, sendo considerada a principal causa de incapacidade e morte prematura em todo o mundo. Dentre essas, destacam-se a doença arterial coronariana (DAC) e a doença cerobrovascular, que têm como característica a presença da aterosclerose, um complexo processo inflamatório multifatorial com acúmulo de lipoproteínas no lúmen dos vasos sanguíneos de médio e grande porte. Constituem-se como fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares a dislipidemia, o diabetes, a hipertensão ou a doença já estabelecida (prevenção secundária). TECNOLOGIA: Trezor® (rosuvastatina cálcica). PERGUNTA: Eficácia da rosuvastatina em comparação com as demais estatinas disponíveis no SUS. EVIDÊNCIAS: Há similaridade de efeito entre as várias estatinas, respeitando-se a diferença de dose, na redução dos níveis de LDL-C e do colesterol total. CONCLUSÕES: Existem opções equivalentes ao Trezor® no SUS.

Carga de enfermedad atribuible al tabaquismo en Chile / Disease burden attributable to smoking in Chile

Objetivo: El objetivo inicial del proyecto, comenzado en el año 2005, fue seleccionar y desarrollar el marco metodológico más adecuado, así como elaborar un modelo económico común, con el fin de estimar la carga de enfermedad relacionada con el tabaquismo y la costo-efectividad de las intervenciones para controlar la epidemia del tabaco en América Latina.En este reporte se presentan los detalles del modelo económico, el proceso de calibración y validación para adecuarlo a la realidad de Chile y los resultados de carga de enfermedad atribuible al tabaquismo, medida tanto en términos de salud como económicos. Materiales e Métodos: Se describen a continuación los siguientes puntos relacionados con el desarrollo y utilización del modelo económico: 1) Etapa inicial de diagnóstico de situación, 2) Descripción del modelo, 3) Metodología utilizada para la selección de fuentes de información e incorporación de parámetros, 4) Proceso de calibración y validación, 5) Estimación de carga de enfermedad, 6) Aspectos metodológicos de los datos epidemiológicos considerados, y 7) Características de la información de costos de atención médica requerida para el modelo. Conclusión: En Chile el tabaquismo es responsable de una importante cantidad de muertes prematuras, enfermedad y costos sanitarios. El mayor peso está dado por las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el cáncer de pulmón. Su impacto en la mortalidad y en la calidad de vida es responsable en forma directa de la pérdida de 428.588 años de vida (por muerte prematura y discapacidad) cada año y explica el 18,5% de todas las muertes que se producen en el país. El tabaquismo genera además un costo directo anual de más de 1 billón de pesos chilenos. Es esperable que los resultados de este estudio contribuyan a tomar conciencia sobre los efectos del tabaco y sean un soporte para que los responsables de las políticas puedan llevar adelante intervenciones para reducir su consumo, lograr la implementación de mayores impuestos al tabaco e instalar las políticas de control promovidas por el Convenio Marco de la Organización Mundial de la Salud para el Control del Tabaco (CMCT-OMS).

Efectividad de un programa de prevención secundaria cardiovascular en Uruguay / Effectiveness of a cardiovascular secondary prevention program in Uruguay

Antecedentes: los programas de prevención secundaria cardiovascular disminuyen la mortalidad, la recurrencia de eventos coronarios y mejoran la calidad de vida. El Fondo Nacional de Recursos implementó un programa para pacientes revascularizados coronarios.Objetivo: comparar la supervivencia y la incidencia de nueva revascularización en pacientes incluidos en dicho programa con una cohorte control.Material y método: la cohorte intervención estuvo constituida por los pacientes revascularizados entre diciembre de 2003 y junio de 2007, de 70 años o menos. La cohorte control se seleccionó entre los pacientes revascularizados entre enero de 2003 y mayo de 2007 que recibieron atención convencional. Se aparearon dos controles a cada caso mediante un ôpropensity scoreõ estratificando según subsector de asistencia y procedimiento de revascularización. Se estudiaron los eventos muerte, nueva revascularización o combinación de ambos a cuatro años. La supervivencia se analizó mediante análisis de Kaplan-Meier, regresión de Cox estratificada y riesgo competitivo.Resultados: ingresaron 1.348 pacientes que se aparearon con 2.696 controles. Ambas cohortes mostraron un buen apa-reamiento. La supervivencia libre del evento combinado (muerte o nueva revascularización) a cuatro años fue de 81,2% y 79,3% en el grupo programa y control respectivamente (HR = 0,83, p = 0,028). La supervivencia en los pacientes del sector público fue de 93,2% y 88,5% en el grupo programa y control respectivamente (HR = 0,62, p = 0,023).Conclusión: el programa fue eficaz en disminuir la ocurrencia del evento combinado en toda la población asícomo en disminuir la mortalidad global a corto y mediano plazo en el grupo de pacientes del subsector público.

Background: secondary prevention programs for patients with heart disease reduce mortality, the risk of recurrence of coronary events and improve the quality of life. The Fondo Nacional de Recursos (National Resources Fund) implemented a program for patients whounderwent coronary revascularization.Objective: to compare survival and the incidence of a new revascularization in patients included in this program with a cohort control.Method: the intervention cohort was made up by the patients who underwent revascularization from December, 2003, through June 2007 and were around 70 years old. The cohort control was made up by the patients who underwent revascularization from January, 2003 hrough May, 2007 and received conventional treatment. Two controls were matched to each case by meansof a propensity score matching, stratification being based on healthcare and revascularization procedure subsectors. Death, new revascularization or a combinationof both events in a four years term were studied. Survival was analysed through the Kaplan-Meier, stratified Cox regression and competitive risk analysis methods.Results: 1.348 patients were admitted and they were matched with 2.696 controls. Both cohorts evidenced agood matching. Survival free of the combined event (death or new revascularization) within a four yearsterm was 81.2% and 79.3% in the program and control groups respectively (HR = 0.83, p = 0.028). Survival inpatients of the public sector was 93.2% and 88.5% in the program and control groups respectively (HR = 0.62, p= 0.023).Conclusion: the program was effective in terms of reducing the occurrence of combined events in the entire population, as well as in reducing global mortality in the short and mid-term in the group made up by patients ofthe public sub-sector.

Antecedentes: os programas de prevenção secundaria cardiovascular diminuem a mortalidade, a recorrência de eventos coronários e melhoram a qualidade de vida. O Fondo Nacional de Recursos implementou um programa para pacientes revascularizados coronários.Objetivo: comparar a sobrevida e a incidência de uma nova revascularização em pacientes incluídos no programa com um grupo controle.Material e método: o grupo intervenção estava constituído por pacientes revascularizados entre dezembro de 2003 e junho de 2007, com 70 anos ou menos. O grupo controle foi selecionado entre os pacientes revascularizados entre janeiro de 2003 e maio de 2007 que receberam atenção convencional. Os pacientes do grupo controle foram associados a cada caso utilizando umôpropensity scoreõ estratificando segundo o subsector de assistência e procedimento de revascularização. Foram estudados os eventos morte, nova revascularização ou a combinação de ambos a quatro anos. A sobrevidafoi analisada utilizando análise de Kaplan-Meier, regressão de Cox estratificada e risco competitivo.Resultados: Foram incluídos 1.348 pacientes associados a 2.696 controles. Ambos grupos mostraram uma boa associação. A sobrevida livre do evento combinado (morte ou nova revascularização) a quatro anos foi de81,2% e 79,3% nos grupos programa e controle respectivamente (HR = 0,83, p = 0,028). A sobrevida nos pacientes do setor público foi de 93,2% e 88,5% no grupo programa e controle respectivamente (HR = 0,62, p = 0,023).Conclusão: o programa foi eficaz para reduzir a ocorrência do evento combinado em toda a populaçãocomo também para diminuir a mortalidade global a corto e médio prazo no grupo de pacientes do subsector público.

Estatinas na prevenção primária de eventos cardiovasculares / Statins in primary prevention of cardiovascular events

INTRODUÇÃO: As doenças cardiovasculares (DCV) acometem o coração e os vasos sanguíneos e, atualmente, são a principal causa de morte no mundo. A prevenção primária de DCV refere-se às intervenções que visam prevenir eventos cardiovasculares em pessoas que não apresentam qualquer evidência clínica da condição. TECNOLOGÍA: As estatinas são fármacos hipolipemiantes, extraídos inicialmente de culturas de fungos do gênero Penicillium e, posteriormente, do gênero Aspergillus. A primeira estatina estudada em humanos foi a lovastatina, isolada de uma cultura de Aspergillus terreus, e aprovada pelo FDA em 1987. A pravastatina e a sinvastatina resultaram de modificações químicas na molécula da lovastatina, ao passo que as demais são fármacos sintéticos. RESULTADOS: As evidências analisadas indicam que o uso de estatinas na prevenção primária de DCV levou a uma significativa redução de risco, quando considerados os desfechos (i) mortalidade geral, por infarto agudo do miocárdio (IAM), por DCV, e (ii) morbidades associadas à DCV, IAM e acidente vascular cerebral (AVC). Com relação à segurança, as evidências apontam que as taxas de eventos adversos graves específicos, tais como câncer e rabdomiólise, foram semelhantes entre os indivíduos que receberam estatinas e os do grupo controle. Apesar disso, a realização de estudos com maior tempo de seguimento dever ser considerada, uma vez que a ocorrência de alguns eventos adversos está provavelmente associada a um maior tempo de exposição aos fármacos dessa classe. Análises econômicas de qualidade metodológica variável, conduzidas em diferentes países e sob diferentes perspectivas, indicam que a relação custo-efetividade das estatinas é mais favorável na prevenção secundária de DCV em comparação à prevenção primária, sendo dominante em muitos cenários. No Brasil, o gasto do setor público com as estatinas nos últimos doze meses foi de cerca de R$ 92 milhões, sendo que, deste valor, 96% representa o gasto somente com a atorvastatina. Com relação à quantidade adquirida, a atorvastatina também tem maior participação (aproximadamente 52%), seguida pela sinvastatina (46%), que consome apenas 3% dos recursos públicos gastos com essa classe de medicamentos. CONCLUSÃO: Atualmente, não há estudos que demonstrem a superioridade de um medicamento dessa classe em relação ao outro, quando considerados desfechos clínicos relevantes. É importante destacar que os maiores benefícios em termos absolutos do uso das estatinas na prevenção primária de DCV são observados em indivíduos de alto risco, e que os estudos geralmente não incluem indivíduos com baixo risco de DCV. Além disso, a indicação de seu uso deve ser respaldada pela avaliação criteriosa dos fatores de risco apresentados pelo indivíduo, especialmente pelo seu risco cardiovascular.